Genetikk og arvelære

Mange av tilstandene Frambu arbeider i forhold til er forårsaket av forandringer i arvestoffet. Her gjør vi derfor rede for en del grunnbegreper innenfor fagfeltet medisinsk genetikk.

Teksten er primært tenkt til oppslag av begreper vi har brukt i diagnosebeskrivelsene. For oversiktlighetens skyld har vi foretatt en del forenklinger, og unntak fra "reglene" kan forekomme. Den som vil lese mer, henvises til lærebøker i medisinsk genetikk, for eksempel for den videregående skolen. Videre kan man i økende grad finne informasjon om genetiske problemstillinger beregnet på legfolk på internett.

Begreper i genetikk


DNA, arvestoff, kromosomer, gener, proteiner

DNA (Deoxyribo Nucleic Acid) er arvestoffet vårt. I den enkeltes DNA er det kodet for en unik, overordnet oppskrift eller arbeidstegning for akkurat det mennesket. Den nøyaktige utformingen av DNA varierer minimalt fra person til person, og kun bittesmå variasjoner danner grunnlaget for de arvelige forskjeller vi ser mellom mennesker (for eksempel øyenfarge).

DNA har to hovedoppgaver:
• å dirigere kroppens oppbygging og stoffskifte. Stoffskiftet er en felles betegnelse for alle de prosessene som må foregå for å opprettholde liv og vekst
• å videreføre arvestoffet fra en celle til dens datterceller, og fra foreldre til barn

Menneskekroppen består av ulike vev som igjen er bygget opp av celler. Til sammen har hvert menneske flere milliarder celler. DNA finnes først og fremst i den enkelte cellens cellekjerne, som fungerer som et slags kommandosenter". De energiproduserende enhetene i cellene (mitokondriene) inneholder også litt DNA. Hovedregelen er at alle celler hos et menneske har samme DNA-nnhold. I noen vev, for eksempel i hjernen, er visse deler av det samlede DNA (eller genomet) aktive. I andre vev har andre deler av genomet en sentral funksjon. Videre kan ulike deler av genomet være programmert til å spille en rolle under ulike faser av menneskets utvikling (for eksempel under tidlig fosterutvikling).

Hos mennesket er DNA normalt fordelt på 46 kromosomer, eller 23 kromosompar. Autosomene utgjør 22 kromosompar som nummeres fra 1-22. Det siste paret, kjønnskromosomene, består vanligvis av to x-kromosomer hos kvinner og et x- og et y-kromosom hos menn. Vanligvis arves ett kromosom i hvert par fra moren og ett fra faren.

En persons kromosomsammensetning kaller vi hennes eller hans karyotype. Den normale kvinnelige karyotypen angis 46,XX og den normale mannlige karyotypen angis 46,XY. Hos en jente med Downs syndrom (som har et ekstra kromosom 21) vil karyotypen skrives 47,XX(+21). Ved hjelp av spesielle laboratorieteknikker kan man i lysmikroskop se strukturer (bånd) i kromosomene i grove trekk.

I dag finnes det mange spesialteknikker for å undersøke arvestoffet nærmere. Hvilke genetiske undersøkelser som kan være nyttige å utføre, vil variere fra person til person avhengig av blant annet hvilken tilstand hun/han har eller muligens har.

Et gen, eller arveanlegg, er en bit av en DNA-kjede som inneholder instruks for et bestemt protein (eggehvitestoff) eller proteinbestanddel. Til sammen på sine 46 kromosomer har hvert menneske rundt 30.000-40.000 gener. Et gen er for lite til å kunne sees under mikroskopet.

For en del tilstander (for eksempel Fragilt X syndrom) har vi i dag teknikker som gir oss mulighet til å undersøke selve den aktuelle genfeilen direkte. Vi må likevel huske på at mange tilstander og egenskaper ikke skyldes et enkelt gen, men et komplisert samvirke mellom flere gener. Personer med genfeilen som gir spinal muskelatrofi er for eksempel en uensartet gruppe hva sykdoms-forløpet gjelder, selv om de deler samme grunnleggende genfeil. Hvordan sykdommen spinal muskelatrofi kommer til uttrykk hos den enkelte, kommer blant annet an på hvilken sammensetning av andre gener vedkommende har. Videre kan mange medfødte tilstander (for eksempel ryggmargsbrokk) og ulike sykdommer (for eksempel sukkersyke) skyldes samspill mellom flere gener eller samspill mellom genetiske og miljømessige faktorer.

Genene består av fire ulike baser i lange remser sammenkoblet til proteiner. Basene i et gen er ordnet i en nøyaktig bestemt rekkefølge, og denne rekkefølgen er hemmeligheten bak den genetiske koden. En bestemt baserekkefølge koder for, eller er oppskriften for en bestemt proteinbestanddel, en annen baserekkefølge koder for en annen proteinbestanddel, osv. Forandringer i baserekkefølgen til et gen kan gi forandringer i produksjonen av proteinbiten genet koder for.

Proteiner kan ha strukturelle (oppbyggingsmessige) eller funksjonelle (stoffskiftemessige) oppgaver. Det finnes titusener av ulike proteiner hos mennesker. Enzymer er spesialiserte proteiner som er med og "styrer" de kjemiske reaksjonene som til sammen utgjør stoffskiftet. Mukopolysakaridose-sykdommene skyldes for eksempel ulike, beslektete enzymfeil.

Endringer i DNA (det vil si endringer i ett eller flere gener) kan altså forårsake endringer i proteinproduksjonen, hvilket igjen kan medføre forandringer i organismens oppbygging og/eller stoffskifte.


Mutasjon, delsjon, translokajson, syndrom, genterapi
En mutasjon er en forandring i arvestoffet. Hvis arvestoffet i et befruktet egg inneholder en mutasjon, vil denne gjenfinnes i alle cellene i den ferdige organismen. Mutasjoner varierer i omfang, fra for eksempel tap av eller bytte av en eneste base i et gen, til tap av flere nabogener.

Mutasjoner oppstår stadig i kroppen, dels spontant, dels som en følge av ytre påvirkninger (for eksempel bestråling eller kjemikalier). Vårt DNA har imidlertid en stor evne til å oppdage og reparere slike feil. Når en mutasjon som for eksempel oppstår i en hudcelle ikke blir rettet på, føres denne forandringen videre når nye datterhudceller dannes. Slike ukorrigerte feil kan gi opphav til kreft eller til at celler dør.

En mutasjon som for eksempel forårsaker en arvelig sykdom, kan være nedarvet fra mor eller far, eller fra begge to. Begrepet nymutasjon, eller spontanmutasjon, sikter ofte til en forandring som oppstår i eggcellen, sædcellen eller på et tidlig tidspunkt i celledelingen av det befruktede egget. Nymutasjoner er altså ikke nedarvet fra foreldene, men utgjør varige endringer i arvestoffet som vil kunne arves av påfølgende generasjoner.

En mosaikktilstand er en blandingstilstand. Individet har både normale celler og celler som inneholder en nymutasjon. Den aktuelle nymutasjonen kan oppstå forholdsvis langt ut i individets utvikling. Hvor mange celler mutasjonen har og hvilke vev som blir rammet, kan varierere. Noen mennesker har for eksempel en mosaikkform for nevrofibromatose type 1 som er begrenset til hudforandringer kun i én kroppsdel, for eksempel i en arm eller et ben. For personer med mosaikktilstander som rammer eggstokkene eller testiklene (gonade-mosaikktilstander), må genetisk veiledning og rådgivning skreddersys.

En delesjon er en type mutasjon hvor genetisk materiale er gått tapt.

Kjønnscellene (eggcellene og sædcellene) har halvparten av arvestoffet i forhold til det vi finner i kroppens andre celler (1 kromosom fra hver av de 23 parene). Halveringen av arvestoffet foregår ved en prosess som heter reduksjonsdeling eller meiose. Når et egg og en sædcelle smelter sammen, får det befruktete egget normalt et fullt sett med 23 par kromosomer.

En translokasjon er en omstokking i den normale rekkefølgen hos arvestoffet på kromosomene. Ved en balansert translokasjon er alt arvestoff tilstede, men en bit av ett kromosom er hektet på et annet kromosom. Det er en tendens til at litt arvestoff kan bli borte ved bruddstedet når en translokasjon oppstår. Som regel har balanserte translokasjoner likevel ingen konsekvenser for personen selv. Men når egg- eller sædceller dannes hos en person med en balansert translokasjon, kan det oppstå ubalanserte translokasjoner hos avkom. Dette kan være symptomgivende. Ved Cri du chat syndrom er det for eksempel relativt vanlig at en av foreldrene har en balansert translokasjon som kan gi opphav til en ubalansert translokasjon i neste generasjon. I slike tilfeller vil det kunne være økt risiko for å få flere barn med Cri du chat syndrom ved seinere svangerskap.


Et syndrom beskriver et sett med to eller flere trekk eller symptomer som har en tendens til å forekomme sammen og som antas å ha en felles underliggende årsak. For eksempel skyldes særtrekkene som sees ved Angelman syndrom en feil på kromosom 15.

Genterapi er en behandlingsmåte under utvikling som foreløpig har svært begrenset praktisk anvendelse. I prinsipp går den ut på å reparere et defekt gen, understøtte en sviktende funksjon til et gen, eller tilføye et proteinprodukt som mangler på bakgrunn av en genfeil. 

Mekanismer for arvegang
Vi vil her omtale fire hovedtyper arvegang. For drøfting av sjeldnere, mer kompliserte former for arvegang som "imprinting" eller preging, mitokondriell arv og lignende, henvises det til lærebøker i medisinsk genetikk eller til referanseartikler som omhandler den aktuelle tilstanden.

Autosomal dominant arvegang

Ved autosomal dominant arvegang, har barnet arvet ett endret gen fra en av foreldrene, eller det er oppstått en endring i et gen hos barnet på et meget tidlig utviklingstrinn (for eksempel under dannelse av det befruktete egget). Det ene endrede genet er tilstrekkelig til å framkalle tilstanden eller sykdommen. Det endrede genet i paret dominerer altså over det normale genet. Ved nevrofibromatose type 1 har man for eksempel et endret gen for tilstanden på det ene kromosom 17 som dominerer over det tilsvarende normale genet på det andre kromosom 17.

Hos personer med nevrofibromatose type 1, har rundt halvparten arvet den aktuelle mutasjonen fra en av foreldrene, mens den andre halvparten har en spontan mutasjon. Enten forandringen er nyoppstått eller nedarvet, vil den kunne gis videre til egne barn. Hvert barn har 50% sjanse for å få det endrete genet og 50% sjanse for å få det normale genet.

En autosomalt dominant arvelig tilstand kan ofte følges tilbake over flere slektsledd, så sant personer med tilstanden lever opp og får barn. Flere personer i samme søskenflokk kan også ha tilstanden.


Autosomal recessiv arvegang

Ved autosomal recessiv arvegang har barnet arvet ett sykdomsfremkallende gen fra begge foreldre. Når det sykdomsfremkallende genet er tilstede hos bare ett av genene i et gitt genpar, viker det for (er recessivt i forhold til) det normale genet. Foreldrene er som oftest selv friske, men er sykdomsbærere. Ved for eksempel Speilmeyer-Vogts sykdom vil både mor og far selv være friske bærere av sykdomsgenet. Hvert barn de får sammen har 25% sjanse for å få Spielmeyer-Vogts sykdom med det sykdomsfremkallende genet i dobbelt dose, 25% sjanse for å være helt frisk med to normale gener og 50% sjanse for å være sykdomsbærer med ett sykdomsfremkallende og ett normalt genanlegg.

Typisk for den arvegangsformen er at flere i samme søskenflokk kan ha tilstanden eller sykdommen. Derimot er det meget uvanlig å kunne følge tilstanden gjennom flere generasjoner i en slekt. Alle mennesker er bærere for fra tre til fem alvorlige sykdommer som er autosomalt recessivt arvelig, men vi har så mange gener at det sjelden skjer at to mennesker som er bærere for de samme sykdommene får barn sammen. Inngifte, det vil si gifte innenfor samme slekt, øker risikoen for at noen av de recessive arveanlegg vil forekomme i dobbel dose og resultere i økt hyppighet av aborter, dødfødsler eller sykdom.


X-bundet recessiv arvegang

Ved x-bundet recessiv arvegang sitter genfeilen på x-kromosomet. Sykdommen eller tilstanden rammer bare menn, mens kvinner er bærere. Hos et foreldrepar hvor for eksempel kvinnen er bærer av Hunters sykdom vil hvert guttebarn ha 50% sjanse for å få sykdom og 50% sjanse for ikke å få den. Hver datter vil ha 50% sjanse for å være bærer og 50% sjanse for ikke å være bærer av det akutelle genet. Døtre av menn med en x-bundet recessiv sykdom vil være bærere, mens guttene som får y-kromosomet fra far blir ikke-bærere.


X-bundet dominant arvegang

Ved x-bundet dominant arvegang oppstår en mutasjon på X-kromosomet. Enkel dose av genfeilen hos jenter/kvinner som også har et normalt X-kromosom, gir opphav til tilstanden. Enkel dose av genfeilen i et befruktet egg som kun har ett X-kromosom, kan medføre spesielt alvorlige forløp. Denne formen for arvegang er sjelden, men gjør seg gjeldende ved noen tilstander, for eksempel Rett syndrom og Aicardi syndrom. Disse tilstandene sees så å si kun hos jenter/kvinner, fordi guttefostre uten et normalt X-kromosom normalt ikke overlever.